مولکول دارو مانند، استراتژی جدید برای درمان سرطان

یک دهه پیش، تعیین توالی ژنوم یک شگفتی بزرگ را آشکار کرد: حدود 50 درصد از سرطان های انسانی با جهش هایی در آنچه که به عنوان تنظیم کننده های اپی ژنتیک شناخته می شوند، مرتبط هستند که فعالیت ژن ها را کنترل می کنند. محققان اکنون یک مولکول جدید شبه دارو ساخته اند که می تواند با اثرات تنظیم کننده های اپی ژنتیک جهش یافته، که به عنوان محرک انواع خاصی از سرطان از جمله لنفوم شناخته می شوند، مقابله کند.

چگونه تنظیم کننده های اپی ژنتیکی، فعالیت ژن را کنترل می کنند؟

در سلول‌های سالم، تنظیم‌کننده‌های اپی ژنتیک نقش اساسی را ایفا می‌کنند: روشن و خاموش کردن فعالیت صدها ژن در توالی دقیق تنظیم‌شده‌ای که رشد طبیعی انسان را هدایت می‌کنند. یکی از این تنظیم‌کننده‌های اپی ژنتیکی، EZH2، غیرفعال‌سازی گذرا ژن‌های خاص را کنترل می‌کند تا به بلوغ سلول‌های ایمنی اجازه دهد. با این حال، EZH2 جهش یافته ممکن است باعث سرکوب مداوم این ژن ها شود؛ بنابراین از رشد طبیعی سلول های ایمنی جلوگیری می کند و در نهایت منجر به تبدیل آنها به بدخیمی های سرطانی می شود.

مولکول دارو مانند، استراتژی جدید برای درمان سرطان
مولکول دارو مانند، استراتژی جدید برای درمان سرطان

خوشبختانه برخلاف بسیاری از انواع دیگر جهش‌ها، جهش‌های ایجادکننده سرطان در تنظیم‌کننده‌های اپی ژنتیکی به طور بالقوه توسط داروهای درمانی قابل برگشت هستند. با در نظر گرفتن این موضوع، محققان تصمیم به طراحی یک مولکول دارو مانند برای معکوس کردن سرکوب ژنی ایجاد کننده سرطان توسط EZH2 کردند.

نقش «نویسندگان» و «خوانندگان»

محققان با در نظر گرفتن مکانیسمی که توسط آن EZH2 سرکوب ژن را کنترل می کند، شروع به کار کردند. EZH2 به عنوان یک “نویسنده” عمل می کند که مشخص می کند کدام ژن سرکوب می شود. تنظیم کننده اپی ژنتیک دوم به نام CBX8 به عنوان یک “خواننده” عمل می کند که علائم سرکوب کننده را تفسیر می کند و ماشین های تنظیمی اضافی را به خدمت می گیرد که در واقع ژن ها را خاموش می کند. در مقایسه با نویسنده، به نظر می‌رسد که CBX8 خواننده برای تکثیر سلول‌های سرطانی به همان اندازه حیاتی است، اما برای عملکرد سلول‌های سالم ضروری‌تر است. این بدان معناست که انتظار می رود داروهایی که خواننده را هدف قرار می دهند اثرات جانبی سمی کمتری بر سلول های سالم در سراسر بدن بیمار داشته باشند. برای هدف قرار دادن خاص CBX8، محققان ابتدا سلول های بنیادی موش را مهندسی کردند که در آن به راحتی می توانستند تعداد زیادی مولکول شبه دارو را غربال کنند. این سلول‌های بنیادی مهندسی‌شده برای سرکوب ژنی که یک پروتئین فلورسنت سبز قابل مشاهده (GFP) را تولید می‌کند، برای خواندن علائم رسوب‌شده توسط EZH2 به CBX8 متکی بودند. اگر سلول‌های بنیادی فعال شده درخشش سبز را نشان می‌دادند، دانشمندان می‌دانستند که مولکول دارو مانند با موفقیت از خواندن علائم سرکوب‌گر CBX8 جلوگیری کرده است.

هدف قرار دادن “خواننده” برای مقابله با جهش

سپس محققان دانش خود از CBX8 را در چندین تکرار از مولکول‌های دارو مانند که این خواننده خاص را هدف قرار می‌دهند، مقایسه کردند. آن ها ساختار پروتئین پیچیده CBX و همچنین نحوه اتصال آن به DNA و خواندن علائم سرکوبگر را در نظر گرفتند. هنگامی که موفق به سنتز یک مولکول قوی شدند که به خوبی در سلول های مهندسی شده موش کار می کرد، به آزمایش بر روی سلول های سرطانی انسانی قدم برداشتند.

الیور بل، استادیار بیوشیمی و پزشکی مولکولی و  نویسنده همکار این مطالعه، بیان می کند: زمانی که ما لنفوم انسانی و سلول‌های سرطان کولورکتال را در آزمایشگاه در معرض مولکول‌های دارو مانند تازه سنتز شده خود قرار دادیم، سلول‌های بدخیم دیگر تکثیر نشدند و بیشتر شبیه سلول‌های سالم رفتار کردند.

این مطالعه، مسیری را برای کاوش در درمان‌های سرطان مرتبط و همچنین برای افزایش درک نسبت به تنظیم اپی ژنتیک در رشد طبیعی انسان باز می‌کند.

رفرنس مقاله:

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/pdfExtended/S2451-9456(21)00437-2

رفرنس خبر:

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/10/211029103124.htm

0 پاسخ

دیدگاه خود را ثبت کنید

تمایل دارید در گفتگوها شرکت کنید؟
در گفتگو ها شرکت کنید.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد.